길리어드, CD47 단항 포기, 스타 표적은 지금까지 성공한 사람이 없다

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약 2년간의 부진을 겪으면서 한때 인기를 끌었던 혁신약 표적 CD47이 또 나쁜 소식을 맞았다.
2월 7일, 다국적약품기업 (MNC) 길리어드 (Gilead) 는 급성골수계백혈병 (AML) 을 치료하는 magrolimab의 3기 ENHANCE-3 연구를 중지했다고 선포했다.한편 미국 식약청(FDA)은 골수증식이상증후군(MDS)과 AML을 치료하는 모든 magrolimab의 연구(관련 확장 진입 프로그램 포함)를 전면 임상 보류 상태로 뒀다.
길리드는 이러한 결정이 독립 데이터 모니터링 위원회의 권고를 따랐다고 말했다.후자는 중간 분석에서 ENHANCE-3의 OS (총 생존 기간) 톱 라인 데이터를 검토한 결과, magrolimab + 아자포닌 + 비나이크라의 치료 무익(futility) 과 사망 위험을 증가시켰으며, 주로 감염과 호흡 부전으로 인한 것으로 나타났다.
앞서 길리어드는 고위험 MDS에 대한 magrolimab의 ENHANCE 연구, TP53 돌연변이 AML에 대한 ENHANCE-2 연구를 중단했다.그 데이터는 또한 magrolimab 치료 그룹이 무익하고 사망 위험을 증가시켰다는 것을 보여줍니다.
이에 따라 길리어드도 이번 보도자료에서 혈액종 치료를 위한 마그로리맙을 더 이상 개발하지 않기로 했다고 밝혔다.또한 회사는 진행 중인 모든 실체 종양 시험에서 magrolimab의 안전성을 검토하고 있으며, 가능한 한 빨리 이 평가에 대한 최신 정보를 제공하겠다고 밝혔다.
실제로 길리어드는 현재 CD47 표적에서 선구자다.magrolimab의 파이프라인 레이아웃과 진도에서도 길리드가 이 약에 대한 기대와 직면한 어려움을 알 수 있다.
사진 출처: 정향원 insight 데이터베이스
Magrolimab 표적의 CD47은 신흥 표적이라고 할 수 없지만, 아직 약물 개발에 성공하고 출시가 승인되지 않았으며, 다시 말해서 First in class (동종 최초) 의 위치가 비어 있다.2009년 스탠퍼드대 의대 암 줄기세포 분야의 Irving L. Weissman 교수팀은 세포 표면 CD47의 역할을 밝혀냈다.CD47은 대식세포 표면의 SIRP와α결합하여"나를 먹지 말라"는 신호를 방출함으로써 건강한 세포가 대식세포에"먹히지 않도록"보호한다.
이와 동시에 CD47 단백질도 종양세포의 표면에서 지나치게 표현되여 대식세포가 전자도 건강세포라고 착각하게 되였다.이를 통해 CD47에 대한 항종양제 개발, 즉 CD47-SIRP를 차단하는 아이디어가 형성되었다α신호통로는 적응성면역반응을 촉진하고 대식세포의 종양세포에 대한 삼키는 작용을 증강시킨다.
그리고 CD47은 서로 다른 종양에서 광범위하게 발현되기 때문에 광범위한 항암제가 될 가능성이 있고'다음 PD-1'로 여겨지기도 한다.정향원 insight 데이터베이스에 따르면 magrolimab가 림상단계에 진입한 관선만 18개에 달하는데 앞에서 서술한 혈액종외에 결직장암, 삼음유방암, 두경부비늘상세포암, 췌장암 등 실체종도 포함된다.
그러나 이 표적의 큰 문제는 안전성에 있다.그 이유는 CD47이 정상 세포, 특히 적혈구 표면에서도 발현되기 때문인데, 이 메커니즘의 기능 자체도 체내의 적혈구 균형을 유지하는 것이다.따라서 CD47 약물은 종종 적혈구를"오상"하여 혈액 불량 반응을 일으킬 수 있습니다.초기에는 Arch Oncology, New Key, Surface Oncology 등의 제품이 여기에 꺾였습니다.
따라서 CD47 약물 개발은 종종 안전성과 그 자체의 치료 효과에 균형을 맞춰야 한다. 예를 들어 일부 약물로 인한 종양 세포에 대한 살상 능력을 희생하여 적혈구, 혈소판에 대한 영향을 줄여야 한다. 그 개발도 공동 요법을 채택한다.
전기는 Weissman 교수에게도 나타났다.2015년에 회사를 설립하여 CD47 항암제를 개발하였는데, 회사명은 바로 Forty Seven이며, 핵심 제품은 바로 magrolimab이다.
2019년 포티세븐이 발표한 1b기 시험 자료에 따르면 62명의 환자 중 마그롤리맙이 아자포닌 일선 치료 MDS, AML과 연합한 ORR(객관적 완화율)은 각각 92%, 64% 였다.치료 관련 불량 사건으로 치료를 중단한 비율은 1.6%에 그쳤다.길리어드는 그 후 해에 Forty Seven을 49억 달러에 인수하여 magrolimab을 추가로 개발했습니다.
이것은 또한 MNC와 biotech (바이오 기술 회사) 의 뒤를 따랐다.같은 2020년, 앨버비와 천경생물은 최고 29억딸라의 합작금으로 CD47단항래졸리단항 (lemzoparlimab) 의 대중화구이외의 권익을 획득하기로 합의했다.이는 당시 국내 바이오텍이 발표한 가장 큰 대외수권협력의 하나로 되였다.화이자도 2021년 8월 트릴리움 테라퓨틱스를 22억6천만달러에 인수했다.Arch Oncology 뒤에는 로씨의 지원이 있습니다.
그러나 이후 이 분야에서는 좋은 소식을 보기 어렵다.먼저 브레이크를 밟은 사람은 애버비였다.그는 2022년 7월 성인 다발성 골수종(MM) 치료를 위한 lemzoparlimab의 임상시험을 종료했고, 또 한 달 뒤 MDS/AML 치료를 위한 이 약의 1상 연구를 종료했다.같은 달, 재정의약도 CD47 단항 ZL-1201의 2기 시험을 취소했다.
2023년이 되면 더 많은 나쁜 소식이 이어진다.1월, Arch Oncology는 CD47 개발을 종료한다고 발표했고, 회사의 직원 대부분은 퇴직했다.7월과 9월에 길리어드의 앞에서 서술한 ENHANCE 연구, ENHANCE-2 연구가 차례로 종료되었다.8월, ALX Oncology도 핵심 파이프라인 CD47 융합 단백질 Evorpacept의 MDS, AML 치료에 대한 임상 연구를 종료한다고 발표했다.
그러나 ALX Oncology도 유일한 좋은 소식을 가져왔습니다.Evorpacept는 2023 년 10 월 HER2 양성 위암 치료를 위한 ASPEN-06 시험 2 단계 중간 분석에서 긍정적 인 결과를 얻었습니다.회사는 2024년 하반기에 3기 시험에 들어갈 것이라고 밝혔다.
이 기간에 국내 biotech는 CD47 표적에서도 탐색하였는데 그중 적지 않은 사람들이 이중항성의 개발책략을 채용하였다.정향원 insight 데이터베이스에 따르면 마이웨이바이오의 6MW3211(CD47×PD-L1), 한스바이오의 HX-009(PD-1×CD47)는 모두 임상 2상 단계에 있다.또 강방생물의 레팔리단항(ligufalimab), 의명앙코의 티다파셉(timdarpacept) 역시 2기다.
이 중 2023년 9월 홍콩증권거래소에 상장된 이밍앙코는 CD47이 떠받치고 있는 바이오테크라고 할 수 있다. 핵심 제품인 티다파이시프 (IMM-01, CD47 융합단백질), 주요 제품인 쌍항 IMM0306 (CD47 × CD20), IMM2902 (CD47 × HER2), IMM2520 (CD47 × PD-L1) 은 모두 CD47 표적을 둘러싸고 있다.